Με την άφιξη των πρώτων προσφύγων ήδη από το 1919 στην περιοχή του  Πειραιά αρχίζει και η ιστορία της Ένωσης Ποντίων Πειραιώς.

Το 1923 συντάχθηκε το πρώτο καταστατικό του νεοϊδρυθέντος Σωματείου με τίτλο Σύλλογος Ποντίων Πειραιώς «Ο Υψηλάντης».

Η επίσημη ίδρυση του έγινε στις 20 Μαρτίου 1923, όπου πραγματοποιήθηκε και η πρώτη συνέλευση. Έτσι, η Ένωση Ποντίων Πειραιώς είναι το αρχαιότερο, στο είδος του σωματείο στον Ελλαδικό χώρο. Ο Σύλλογος από τα πρώτα χρόνια της ιστορίας του και για πολλές δεκαετίες αποτελούσε το βασικό στήριγμα των εγκαταλελειμμένων προσφύγων. Ασχολήθηκε με τα προβλήματά τους, εξέδιδε ακόμα και τα πιστοποιητικά γεννήσεως, ταυτότητες, στεφανοχάρτια, χαρτιά  για το στρατό και το Δημοτολόγιο κ.ά. Στην κατοχή φρόντιζε και για συσσίτια, διαθέτοντας την υποδομή και τους ανθρώπους του με σκοπό στη δύσκολη αυτή περίοδο να βοηθήσει τους άπορους συμπολίτες του και να αποτρέψει έστω στο ελάχιστο τη μεγαλύτερη εξάπλωση της πείνας.

Η χούντα έκλεισε την Ένωση Ποντίων Πειραιώς και κατάσχεσε όλα τα έντυπα και τα αρχεία του συλλόγου, με αποτέλεσμα να χαθούν πολύτιμες πληροφορίες και ντοκουμέντα της ιστορίας του συλλόγου τις πρώτες δεκαετίες. Ταυτόχρονα έγινε και η κατάσχεση του κτιρίου, το οποίο επιστράφηκε στις 2/5/1972, αλλά το Σωματείο παρέμενε κλειστό μέχρι το 1975.

Η μεγάλη αναγνώριση της προσφοράς του σωματείου έρχεται με το Βραβείο Ακαδημίας Αθηνών στις 8/12/1999, με το οποίο η Ένωση Ποντίων Πειραιά τιμάται, για το «επί εξ και εβδομήκοντα έτη σπουδαίον κοινωνικόν τε και πνευματικόν τε και πολιτιστικόν αυτών έργον».